《毕业300天》讲述了陈沛和向飞这对大学时代的好兄弟，他们都有一个共同心仪的红颜。陈沛和向飞是校园里最活跃、最喜欢搞怪的一对兄弟，他们一起拍摄奇特的电影、倒卖大四学姐的床单，甚至在半夜里在教室里举办狂欢派对。毕业后，他们怀着豪言壮语带着几个小伙伴一起创业拍电影，然而却被骗得血本无归，陈沛也和女朋友分手了。

面对团队即将解散的局面，创业园为他们提供了机会。陈沛和向飞像打了鸡血一样，带着一群有各种特长的逗逼小伙伴开始了一场青春无敌的创业之旅。然而，他们却意外遇上了一个骗子，被他忽悠得晕头转向，陈沛更是被他打得重伤住进了医院，而向飞则错误地与陈沛的前女友上了床。