电影《聊斋新编之画皮新娘》带领观众进入了一个奇幻的世界，其中充满了人妖情仇和惊险刺激的情节。故事的核心是南唐寒阳公主的死后，她化身为一名骷髅女妖，借用江南第一美女西门燕的皮囊，伪装成一个妙龄女郞，用她美丽的外表魅惑着人间的男子。

书生王子玉在偶然的机会中遇到了化身为西门燕的骷髅女妖，一见倾心，两人结下了秦晋之好。然而，王子玉并不知道，他的新娘实际上是一个隐藏在人皮之下的妖魔。当真相大白之时，他被迫逐出家门，而他的妻子陈英为了拯救王家免受妖魔之害，不得不寻求驱魔道长成瓮和他的徒弟小包子的帮助。一场惊险的情仇之战即将上演，骷髅女妖肆意屠戮人间，而驱魔道人则下定决心要将妖魔铲除。