1954年，联邦警官泰迪（莱昂纳多·迪卡普里奥Leonardo DiCaprio饰）和他的搭档查克（马克·鲁弗洛Mark Ruffalo饰）奉命来到禁闭岛精神病犯监狱调查一宗离奇失踪案。女犯蕾切尔（艾米莉·莫迪默Emily Mortimer饰）悄然逃离牢房，消失在孤岛深处。随着调查的深入，他们发现这座孤岛隐藏着更多令人不安的秘密。

泰迪始终对监狱的主治精神病医师约翰·考利（本·金斯利Ben Kingsley饰）心存疑虑，怀疑他对真相有所掩盖。他向查克透露了自己的真实目的：寻找当年负责管理禁闭岛的人，而这个人却是泰迪的妻子德洛丽丝（米歇尔·威廉姆斯Michelle Williams饰）的凶手。他还揭露了美国政府利用精神病犯人进行残酷人体科学实验的罪行，这一切似乎都与禁闭岛有着千丝万缕的联系。

然而，随着真相的逐渐浮出水面，泰迪渐渐发现了事情并非表面看起来那么简单。他开始怀疑自己的记忆，感到自己似乎被卷入了一个巨大的阴谋之中。在孤岛的阴影下，他不断挣扎，试图找到隐藏在迷雾背后的真相。