影片《搜神记：南海美人鲛》背景设定在民国初年，一个充满战火与困苦的年代。主人公陆新之，从小在孤儿院长大，聪明过人。然而，在如此动荡的时代，他被迫成为江湖上有名的盗贼，为了生存，他不得不走上了这条道路。他的弟弟毛毛，虽然身患疾病，但也一直陪伴着他，成为了他的得力助手。

故事的起点是一次夜晚的盗窃行动，他们潜入废弃的沈家大宅，企图偷取宝物。然而，事情并不如他们所愿，他们不仅被沈老爷的手下围困，而且差点丧命。最终逃脱围困后，他们开始考虑如何处理这些被盗的宝物。

不巧的是，他们的一举一动早就被大帅的人看在眼里。大帅看中了陆新之的身手，并且以毛毛的生命威胁他，迫使他去寻找沙罗曼花。为了救弟弟，陆新之只好答应了这个危险的任务。然而，他并不知道，沙罗曼花只是一个幌子，大帅真正追求的是沙罗曼花所守护的鲛珠，因为大帅相信鲛珠具有治病的奇效。

救人之心切的陆新之拿着大帅提供的地图，勇敢地踏上了一段未知而充满危险的冒险之旅。他进入了鲛人族的隐居水域，却很快被鲛人族守卫所围攻，并最终落入河中。幸运的是，他被鲛人族少女小水所救。在小水的帮助下，陆新之按照地图的提示，进入了名为死亡谷的地方，找到了沙罗曼花。

然而，当他将沙罗曼花交给了贾副官时，才得知贾副官的真正目的并不是寻找沙罗曼花，而是要夺取沙罗曼花所守护的鲛珠，以用于治病。陆新之面临着更大的困境和挑战，他必须决定如何应对这一意外情况。