电视剧《黑死病: 石貂之手 第二季》将黑死病的隐喻延伸，将注意力聚焦于有组织的犯罪。这一季呈现的是一场隐秘而强大的威胁，从盗贼团伙到黑社会，再到城市阴暗面中的政府--石貂。

相较第一季，塞维利亚已经逐渐从前一场黑死病的阴影中恢复。城市持续维持着对美洲贸易的垄断地位，繁荣的迹象逐渐显现，人口也逐渐回升，达到历史的巅峰。然而，政府却无法为市民提供足够的食物和援助，社会的不满情绪逐渐积聚，随之催生了名为"石貂"的黑社会组织，它在城市中崭露头角。

故事的焦点逐渐转移到了地处新大陆火地岛的马特奥。特雷莎的来信通知他，巴莱里奥面临着来自"石貂"的死亡威胁，情势危急，他请求马特奥的援助。于是，马特奥决定回到塞维利亚，与巴莱里奥一同面对这个充满危险的局势。

同时，新市长蓬泰科尔沃上任，他肩负维护城市秩序和压制黑社会的重任。为了达成这一目标，他决定借助马特奥的能力和卧底流氓巴埃萨的帮助。面对着日益增长的犯罪问题，蓬泰科尔沃将与马特奥共同努力，试图消除这个城市的黑暗势力。